超级细菌怕不怕？噬菌体了解下

半月谈记者 陈席元 谭元斌 仇逸

抗生素滥用，正导致细菌耐药性逐渐增强，甚至出现超级细菌，成为不可忽视的公共卫生安全威胁。而噬菌体在自然界中普遍存在，是细菌的天然克星。当人类的“抗菌武器库”捉襟见肘，我们应否利用噬菌体应对超级细菌？

噬菌体，天然的细菌杀手

二战以后，以青霉素为代表的抗生素被广泛用于抗菌治疗，但几十年来，细菌也在进化，耐药性不断增强。相比之下，噬菌体早在1915年就被发现，后来由于抗生素的发明而被人遗忘，近年来又由于“超级细菌”出现而被科学家重新关注。

青枯病能够感染番茄、辣椒、花生等400多种植物，它由土壤中的青枯菌引起，造成作物减产甚至绝收。不久前，南京农业大学沈其荣教授团队在《自然》子刊发文，提出运用噬菌体“鸡尾酒疗法”精准杀死青枯菌，同时保护土壤有益菌群的生态环境。

南京农业大学是国内目前少数研究噬菌体抗菌的科研单位之一。沈其荣团队的韦中教授告诉半月谈记者，噬菌体是一类特殊病毒，是细菌克星，具有特异性，即一种噬菌体专门针对一种细菌，不会连带杀伤其他有益细菌或细胞。

“现在抗生素的研发已经跟不上超级细菌产生的速度。”上海市公共卫生临床中心主任朱同玉教授说，“人类的‘抗菌武器库’捉襟见肘，我们也是在此背景下才想到尝试将噬菌体用于临床。”

中科院武汉病毒所新发传染病中心副主任、诊断微生物学学科组组长危宏平研究员介绍，噬菌体通过“裂解”过程直接作用于目标细菌，破坏细菌致其死亡。“相比抗生素，噬菌体只对特定细菌生效，不会像抗生素连带破坏人体肠道菌群，没有副作用；一旦细菌产生耐药性，相比开发新的抗生素，寻找新的噬菌体所需时间更短。”

复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长胡付品教授介绍，目前噬菌体主要用于食品防腐以及养殖业和种植业的杀菌。例如在食品处理方面，噬菌体可杀灭李斯特菌等致病菌，具有效力高、无残留等突出优点。

半月谈记者了解到，武汉病毒所2008年就开始进行噬菌体裂解酶的相关研究，先后研发多个能快速杀灭耐药细菌的重组噬菌体裂解酶，在小鼠模型上取得不错疗效。上海市公共卫生临床中心2017年成立了上海噬菌体与耐药研究所，在国内率先启动噬菌体治疗临床试验。

相关研究面临多重瓶颈

多位专家坦言，无论是医学还是农业领域，我国噬菌体研究及产业化总体上仍处于摸索阶段，总体上较为零散，缺乏重大项目连续资金支持，面临药物监管上的空白。这些都是噬菌体研究的突出瓶颈。

“复旦大学附属华山医院抗生素研究所2017年发表了一篇噬菌体治疗超级耐药鲍曼不动杆菌感染的文章，之后又开展了针对肺炎克雷伯菌的噬菌体研究。但后续受制于多种原因进展缓慢。”胡付品说。

朱同玉表示，噬菌体不像抗生素具有“广谱性”，一种噬菌体只能治疗一种细菌，因此研发新的噬菌体需要大量投入，筛选和准备好足够的噬菌体，才能满足临床需求。“我们到目前为止投入了1000万元，都是中心自己出的，资金压力非常大。”

“目前国内对噬菌体在农业领域的应用研究还处于‘小打小闹’阶段，缺乏重大项目和领军人物的支持。”韦中呼吁，国家对该领域加强重视，推动相关研究计划立项，用项目带动专业人才队伍建设。

此外，危宏平指出，噬菌体广泛存在于自然界，根据相关法律规定，无法享受知识产权专利保护，制约了将其作为药物进一步发展的积极性。“现代生物药物开发周期长、投入巨大，对于专利保护的依赖性很高，需要破解这一矛盾。”

专家建议，考虑到噬菌体是一类微生物，有别于其他药物，监管机构需要建立不同的标准、采取不同的措施，对目前的研究成果进行安全性评估。

“欧洲和美国噬菌体治疗发展较早，已经建立了比较完善的监管政策，刺激了一大批研发公司积极投入噬菌体产品的研发。”危宏平介绍，美国食品药品监督管理局（FDA）分别在2015年和2019年允许开展噬菌体体表治疗和静脉注射治疗，并考虑将噬菌体药物纳入类似疫苗的监管方式，也就是说，企业可以自行修改噬菌体而无需另行申报。

除常规监管途径外，FDA也已多次给予噬菌体药物用于紧急情况下临床使用的绿色审批通道。欧洲药物管理局（EMA）则认为现有任何药品的监管路径均不适用于噬菌体疗法，需要为噬菌体疗法在监管上给予更多自由空间。

噬菌体裂解酶药物化有望成突破口

当前全球细菌耐药形势严峻。朱同玉告诉半月谈记者，目前上海市公共卫生临床中心已经建立了噬菌体菌株库，这些噬菌体可以治疗95%以上的超级耐药菌。“我们对86%以上的噬菌体进行了电镜分析，对15%的噬菌体进行了基因测序，今后将对噬菌体进行改良，使其抗菌谱更宽，更容易杀死细菌。”

受访专家认为，噬菌体的特异性决定了其技术上很难制成标准化产品，需要不断根据病人感染的细菌种类进行调整，药物化发展面临到底是发展标准化产品还是个性化治疗产品的问题。

“标准化产品就像抗生素，可以覆盖更广泛的人群，还能够利用规模效应降低药价，实现商业上的成功；而个性化治疗由于经济性、时效性等因素，往往只能用于危急情况下，从患者覆盖面和商业回报性的角度来说劣势明显。”危宏平说。

专家建议，可以一次性对一个噬菌体菌株库进行认证，然后准许无须额外审批，直接从该库制备新的噬菌体药物用于治疗。危宏平表示，根据世界卫生组织公布的急需药物的耐药细菌清单，武汉病毒所正在尝试建立噬菌体库，并搭建了我国第一个公开的噬菌体网上信息库。

根据现有监管路径来看，发展噬菌体裂解酶是目前容易出产品的发展方向。“裂解酶主要在噬菌体感染细菌的末期裂解宿主菌，是实现杀菌的关键环节。”危宏平认为，其有望成为噬菌体一种极有价值的应用形式。（刊于《半月谈》2020年第7期）