为啥要给人体蛋白质组画“地图”

作者 朱涵

不久前，西湖大学郭天南团队于《自然》发表论文，发布了迄今为止分辨率最高、覆盖范围最广的人体蛋白质组空间图谱，相当于为人体内的蛋白质绘制出一份“地图”，安装了一套精妙的“蛋白质导航系统”。

何为蛋白质组“地图”

如果说基因组勾勒出生命的蓝图，生命活动具体的“执行者”，则是种类繁多的蛋白质。如果把人体比作一座城市，基因组是城市建设的总图纸，转录组是不同区域付诸执行的施工指令，蛋白质则是司职建设的工作人员，驱动心跳、调控代谢、参与免疫反应，支撑神经系统活动……一项项生命功能都需要蛋白质来执行，就连我们服用的药物，也要经由调控蛋白质发挥作用。

不过，以往人类对自己身体里这些勤勤恳恳的“工作人员”在哪里工作知之甚少。例如，一个理想的抗癌靶点，通常应在肿瘤组织中显著富集。否则，药物攻击癌细胞的“火力”很可能伤及正常器官，带来不可忽视的风险。而靶点定位，关键就是搞清肿瘤组织的蛋白质表达，这恰恰是抗癌药物在临床开发中面临的重要挑战之一。

蛋白质组地图，就是这样一份人体蛋白质“定位图”。

这张“地图”有多大？郭天南团队联合国内多个团队完成的，是一份基于近3000份样本、58种正常组织、25类癌症、1.3万余种定量蛋白的蛋白质组地图。

实际上，这张“图”和我们想象中的地图还有点不一样。郭天南团队将蛋白表达数值降维转化为二维平面上的坐标，这样就能观察不同样本之间的关系。每一份组织样本，都会变成一张平面图上的一个小点。聚集成簇的样本，具有相近的整体蛋白表达模式；彼此分离的样本，蛋白表达特征则存在差异，并可能对应不同的组织类型或功能状态。

结果显示，样本并非随机散布，而是沿着一条连续轨迹依次排列——胎儿组织、肿瘤组织、配对临近的非肿瘤组织，最后是健康的成人组织。

团队尤其关键的发现，就是部分肿瘤组织的蛋白质表达模式呈现出明显的“胎儿样”特征。胎儿组织多处于尚未完全分化状态，具有较强的增殖能力和可塑性，而许多肿瘤组织的蛋白质表达模式，会“退回”到类似的未成熟状态，丢掉原本的组织功能，换来更活跃的增殖能力。这一底层逻辑的揭示，有望为癌症早筛标志物挖掘提供全新思路。

“一张人体全景蛋白图谱，相当于人体蛋白质组的‘全域导航’。”郭天南这样形容。

测绘这样的“地图”容易吗

绘制如此精细的“地图”并非易事，而是一场近20年的技术攻坚战。

20多年前，还是一名医学临床专业学生的郭天南在医院血液科实习，恰逢后来被誉为“神药”的格列卫进入中国。这款能大幅提升慢性髓系白血病患者存活率的蛋白靶向药，激发了郭天南对于蛋白质组学的兴趣。

彼时的蛋白质组学分析，还是件“烧”样品的事。一次需要黄豆大小的组织，而且处理速度极慢，一个星期才能做一个样品。对于稀缺、珍贵的人体临床样本而言，大规模、高精度研究无从谈起。

之后负笈海外，郭天南开发了一套新的蛋白质组分析方法体系，将样品需求量从黄豆大小降至芝麻大小，处理效率提升数十倍，为蛋白质组学打开了一扇新的大门。该技术被纳入美国癌症登月计划的合作者平台，在国际上获得广泛关注。

2017年回国加入西湖大学后，郭天南和他的团队并未止步，夜以继日改进技术。团队逐一解决技术“卡点”，并克服样品收集、海量数据分析等一系列挑战。实验的起点——样本收集，其实就是一个庞大的工程。如何做好质控、保证数据之间可比，更是团队花费大量精力攻克的难题。论文第一作者岳靓回忆，第一轮数据分析2021年初就已着手，5年来多次重新分析数据，回想起来百感交集。

西湖大学郭天南团队，前排左二为郭天南

能在哪里派上用场

绘制“地图”、读懂“地图”，最终是为了用好“地图”。那么，这张“地图”怎么用？

——“老药新用”。有些药已经被批准用于治疗某种癌症，郭天南团队的这项研究意味着，它们针对的蛋白靶点很可能在其他癌种中同样活跃。比如，一款叫戈沙妥珠单抗的药物已用于乳腺癌治疗，而它的靶蛋白在子宫内膜癌中也高度表达，因此可能对后者同样有效。通过分析蛋白表达谱，研究人员可以有效地发掘这些“老药”新的适应症。

——寻找新药靶点。通过对比正常组织与癌症组织的蛋白质分布差异，团队发现一些在肿瘤中异常高表达的蛋白质，通过抑制这些蛋白可以有效抑制肿瘤细胞。经由数据深入分析，可以进一步筛选这些潜在的药物靶点，以提供新的用药思路。

——筛选ADC药物（抗体药物偶联物）的理想靶点。ADC药物就像一枚精准导弹，抗体负责识别并锁定肿瘤细胞，连接在抗体上的毒素则负责完成杀伤。不过，要让这枚导弹导航精准，前提是靶点蛋白在肿瘤细胞上高度表达，而在临近非肿瘤组织和全身正常组织中几乎不表达。

“我们已经筛出41个满足条件的细胞质膜蛋白，它们很可能成为下一代ADC药物的理想靶点。”郭天南说。此外，对于难治性肿瘤可能需要针对多个靶点蛋白的新疗法，这项研究也可为其联合用药开发提供指导。

目前，这项研究的所有数据已通过公开数据库向全球开放。任何研究者都可以查询某个蛋白质在人体58种组织中的表达丰度，或者某种癌症中哪些蛋白发生了改变。郭天南表示：“这个数据库正在成为助力生物医药研发与转化的全球性公共资源。”

一张“地图”的价值，还在于它能指引我们去往何处。“以前我们认为靶向治疗是一把钥匙开一把锁，但很可能我们面对的是有多个锁孔的高级保险箱。”郭天南团队还有一个目标——借助AI的力量，构建动态的、可以模拟生命活动的“虚拟细胞”。这张静态的“地图”是构建动态模型的第一步，科学家们未来可以在这个“虚拟细胞模拟器”上预测疾病的发生、药物的效果，甚至探索生命的起源与进化。

编辑：范钟秀