6月26日，正在欧洲访问的美国国务卿克里急赴布鲁塞尔，与欧盟外交和安全政策高级代表莫盖里尼会晤，表明美国对英国脱欧事件的高度关注。其后，他还将赴伦敦与英国外交大臣哈蒙德就此次危机进行会谈。

作为英国最亲密的盟友，美国总统奥巴马4月访问英国时就公开表示，不希望英国脱欧。分析人士认为，奥巴马的表态是出于对美国利益的关切。奥巴马也毫不讳言：“美国希望英国的影响力能够持续增长，包括在欧洲内部。”他认为，欧盟统一市场给英国带来了可观的经济收益，对美国也有好处。

对于英国脱欧的既成事实，奥巴马表态这对美英关系没有影响，英国与美国在经济、外交及国防方面的合作关系不会改变，仍是美国外交、安全和经济政策的一个柱石。奥巴马还称，欧盟同样是美国不可或缺的伙伴，美国会与英国合作，确保金融市场稳定、经济稳步增长。

英国脱欧不但将引发欧洲政治格局的重构，也会对美国经济及外交产生重大影响。美联社的报道称，白宫此前对英国留欧“胸有成竹”，并没有讨论英国脱欧的应对方案。美国外交关系委员会高级研究员斯图尔特·派翠克表示，在政治上，英国脱欧对美国的全球领导力带来了深远的负面影响，引发了美国国内如何平衡主权防御和国际合作之间关系的争论。另外，无论是英国脱欧，还是美国大选年出现的孤立主义倾向，都不利于美国团结其西方盟友。

在反恐问题上，美国总统国家安全事务助理苏珊·赖斯表示，英国脱欧带来的迫切安全疑虑“相对较少”，但美国会致力于确保美英继续在反恐及其它安全事务方面的合作。赖斯称，美国和英国仍是关系最密切的合作伙伴和盟友，北约成员国团结一致的必要性更大。前北约欧洲盟军最高司令詹姆斯·斯塔夫里迪斯则在《外交政策》杂志撰文称，英国脱欧可能会令北约更强大，英国军队将有更多资源和人力可用于支持北约。

但分析人士认为，欧盟和北约是二战后欧洲领导力的重要组成要素，一旦欧盟的凝聚力和领导力下降，北约的实力和存在价值也有被动摇的可能。

美国广播公司的报道称，英国脱欧将是一个漫长的过程，美国在其中的发言权并不大，而且对于欧盟面对的困境，美国也没有好的解决方案。在接受法新社采访时，克里再次重申，美国政府会继续和欧盟维持密切关系。他同时表示，欧盟与英国展开脱欧谈判时，欧盟成员国展现团结是至关重要的。“我们希望和一个团结且强大的欧盟结为伙伴，以共同应对全球各种重大课题。”

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